分类：医学思维，评论

最近，一家大型制药公司（Astra-Zeneca，阿斯利康）报告说，他们的新鱼油产品大规模的III期临床试验失败了。我一点也不惊讶。 实际上，这不是第一次这样的失败尝试。 让我在这里预测，这也不会是最后一次这样的失败。 直到医学界和药物开发界发生根本变化。

我不知道任何慢性疾病是由于一个单一原因造成的。我知道我对医学了解不够，尽管我整个成年生活都在医学领域里，已经40多年了。

大多数（如果不是全部）慢性疾病都有增加了的氧化压力（OS）作为其主要特征。这个慢性疾病清单包括但不限于动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫性疾病等等，这个单子很长。实际上，所有对氧化压力有过研究的慢性疾病都显示增加了的氧化压力。相信我，我研究了很多。实际上，我会挑战任何人, 找出一个没有氧化压力升高的慢性病。

氧化压力定义为氧化剂/抗氧化剂的比例。（还有所谓氮化压力，但是现在文献中一般并入氧化压力慨念中）。氧化压力并无好坏之分，只有高低不同。就像血压一样。 血压过高对你有害，但血压过低也会杀了你。因此，氧化剂和抗氧化剂的平衡是关键。今天，我们生活在一个被丰富的氧化剂包围的环境里（所有的毒素都是氧化剂），我们的食品的营养价值下降，包括抗氧化剂的减少（我在本文中不会对此进行扩展）。

要真正改变氧化压力升高的状况，人们需要采取多管齐下的方法：一方面，我们需要限制氧化剂的摄入量，另一方面，我们需要增加抗氧化剂的摄入量，以达到临床上有意义的氧化压力平衡，通过只改变氧化剂/抗氧化剂比的一侧，通常不会导致有意义的氧化应激重新平衡。上述Astra-Zeneca的失败，我敢断定，原因在此。

整个医疗和制药行业需要重新思考他们的做法。目前全球奖励制度主要以单一药物专利机制为基础。很多时候，制药公司会改变一个新药的分子结构，使其具有专利性。 这种方法有一个固有的主要问题：改变的，不自然的分子往往有副作用。著名的美国”妇女计划“ (Women’s Initiative) 发现人工合成激素有害，就是一个典型的例子。但是，如果制药公司不改变分子结构，他们便不能申请专利。这是一个二难的困境。因为，没有经济动机来推此类研究。这是我对整体医学（integrative medicine）或功能医学（functional medicine）总结的新三观“整体观“”自然观“”平衡观”中之自然观之反应。慢病防治，养生长寿离不开这新三观。

这需要改变。需要建立一个更完整和更有意义的奖励机制，以鼓励大型制药公司对药物开发进行系统性投资。药物组合或系统的疾病管理平台应可申请专利保护。天然形式的制剂（未改变对人体的异物分子）可以保存在这些更全面的药物开发方法中，然而这些综合形式也可以申请专利。 随着医学领域的觉醒（如整体医学, 功能医学的日益普及），这种新的药物开发模式应该而且将越来越普遍地在可预见的未来。 这最终将使行业和消费者受益。

Recently, a giant pharma (Astra-Zeneca) reported that their new fish oil product failed a large scale Phase III clinical trial. I am not surprised at all. Actually this is not the first time of such failed attempt. Let me predict here, this won‘t be the last such failure either. Until a fundamental change in medicine and drug development occurs.

I don‘t know any chronic disease that is due to a single cause. I know I don’t know enough about medicine, albeit I have been in medicine my entire adult life of over 40 years.

Most, if not all, chronic diseases have increased oxidative stress (OS) as its key hallmark. This list of chronic diseases includes, but not limited to, atherosclerotic cardiovascular diseases, diabetes mellitus, cancer, autoimmune diseases and many many more. Actually all chronic diseases that have such research on oxidative stress that I have studied have increased oxidative stress. Believe me, I have studied a lot. Actually I will challenge anyone to show me a report where scientists looked into oxidative stress and didn’t find it elevated in a chronic disease state.

Oxidative stress is defined as the ratio of oxidants/antioxidants. (There is also a nitrasative stress which in the literature is often included in the OS these days). Oxidative stress is not a good thing or bad thing, just like blood pressure. Too high a blood pressure is bad for you, yet too low a blood pressure will also kill you. so the balance of oxidants and antioxidants is the key. Today we live in an environment where we are surrounded by the abundant oxidants (all toxins are oxidants), and where our foods have decreased nutritional value including decreased antioxidants (I will not expand into this in this article).

To truly change the elevated oxidative stress status, one needs to take a multi-pronged approach: on the one hand, we need to limit the intake of oxidants and on the other, we need to increase the antioxidants intake to reach a clinically meaningful balance, by changing just one side of the oxidant/antioxidant ratio often will not result in meaningful oxidative stress re-balance.

The entire medical and pharmaceutical industry needs to re-think of their approach. The current worldwide reward system in primarily based on single drug patent mechanism. Often times a drug company would alter a potential drug molecule to make it patentable. This approach has an inherent major problem: an altered, unnatural molecule often have long time side effects to human body. Harmful synthetic hormones found in women‘s Initiative are such a typical example. But if a drug company doesn’t alter it, they can‘t patent it. This is a dilemma: there is no financial incentive to invest in such research.

This needs to be changed. A more complete and meaningful reward mechanism needs to be in place to encourage big pharma to invest in systemic approach to drug development. Combination of agents, or propriatory disease management platforms can be patented. Natural forms of agents (not altered foreign molecules to human body) can be kept in these more comprehensive approach to drug development and yet these comprehensive forms can also be patented. With the wakening in the medical field (such as the ever increasing popularity of integrative/functional medicinee), this new model of drug development should and will be more and more common in the forseeable future. This will ultimately benefit both the industry and the consumer.

近日网上又热炒抗衰老”神药“NMN。应邀评论。

首先这个NAD/NADH+ 辅酶是体内众多重要的调节机制之一，属于抗衰老/功能医学讨论的“营养”范畴，是我们的特制配方“成博士全细胞营养素（Dr. Cheng TotoCell Nutrition）中的一个成份。但只是一个成份而已，这些成份都很重要。正如基因，端粒(telomere)，端粒酶（telomerase)等众多“新概念”一路被炒作过来一样，现时火热的NMN抗衰老神药更多的是一个商家炒作，而不了解真正的“抗衰老”医学。至少我认为炒作这些概念的人更注重的是你的钱包。还记得也曾被热炒的白黎芦醇（Resveratrol）吗？始作佣者为同一人。白黎芦醇很重要，也是“成博士全细胞营养素”中的一个成份。

这里有一个很重要的问题是：基础科学家不是临床医学家。基础科学家的思维与临床医学家不同 ：这是两种完全不同的思维方式。作为基础科学家，他/她需要将复杂的问题分解为单个和较小的问题，然后为这些较小但基本的问题寻求解决方案。他/他不必担心整个系统的整体后果。而对于一个好的临床医学家而言，他/她的重点应该是整个系统（患者），而不只是一个局部。如果不是这样，那么结果很可能就像外科手术中的一句老话：“手术取得了巨大的成功，但患者却死了” （详见：基础科学思维与临床思维）。

长寿，抗衰老，慢病：观察一下你周围的，你知道的故去的人，有几位是死于疾病的？又有几位是死于“无疾而终”“寿终正寝”的？估计与我一样，你所知道的人绝大部分死于慢性疾病：心血管病，癌症，糖尿病等。明白我的意思了吗？

目前长寿的首要问题是如何防治慢性病！！！

长寿没有灵丹妙药。不要期待你可“想吃吃，想喝喝”，然后服一粒抗衰老神药，voila，百病皆除，幸福长寿。过去没有，现在没有，将来也不会有！

抗衰老首先要防治慢性病。慢病防治，养生长寿需要一个”整体，自然，平衡“的观念。慢病防治，养生长寿是没有捷径可走的。

参考：

养生保健，预防疾病之基本

中年发福与糖尿病防治浅谈（1）

抗衰老/功能医学如何用于亚健康及慢病防治

我对衰老, 健康, 疾病，抗衰老，慢病防治的认识：

1. 狭义的，特指的抗衰老 (the specific definition of anti-aging): 特指针对衰老机制的，能够延长自然寿命的方法，不包括慢病防治。
2. 广义的抗衰老 （the general definition of anti-aging): 指任何能够延长寿命的方法，包括慢病预防及治疗。我们中绝大部分人都会死于各种疾病（心血管疾病及癌症为前二位杀手），及”非正常死亡“，极少人能够真正““寿终正寝”“无疾而终”。因此，对于我们我们中绝大部分人而言，抗衰老之首要任务是慢病防治。

近日网上又在热炒的抗衰老”神药“NMN, 主要作用是提供NAD+合成原料, 意在提高体内NAD+量。而NAD+在体内有重要功能。人体衰老时，NAD+量下降。近日“自然”杂志一篇文章 (Campisi, 2019[31292558]）综述了抗衰老相关硏究，并总结了人体衰老的几个机制:

1. 胰岛素信号通路;
2. mTOR机制;
3. Sirtuins及NAD+;
4. 生物钟;
5. 线粒体及氧化压力;
6. 细胞衰老;
7. 慢性炎症;
8. 蛋白质稳态。

其中关于NAD+一段，我编译在本文最后供参考。应该指出，这篇“自然”杂志文章并不全面。如，已经被广泛接受的“干细胞衰竭”论，几乎没有提及。NMN是NAD+的前体，其他NAD+前体包括维生素B3 (烟酸及烟酰胺)。维生素B3 (烟酸及烟酰胺)十分价廉，而NMN十分昂贵。足量维生素B3 (烟酸及烟酰胺）效果明显。尽管有研究者认为从维生素B3 (烟酸及烟酰胺)合成NAD+效率欠佳，而NMN效率更好，但这可能与研究用维生素B3 (烟酸及烟酰胺）量不足有关。很显然，NAD+量下降只是衰老的机制之一，而且目前尙无证据证明足够剂量的维生素B3 (烟酸及烟酰胺）与NMN有显著差别。

更重要的是: 影响我们大部分人寿命的主要因素不是NAD+，而是各种不健康生活习惯，环境毒素，慢性病。

我们提倡的慢病防治，抗衰老的步骤:

1. 改善生活习惯: 保持良好的心态；充分的睡眠；运动；健康的饮食习惯（我特别推荐低碳/生酮饮食，间歇性断食）。生活习惯的改变是最重要的，最有效的，也是最廉价的“抗衰老”“慢病防治”手段。但是人性所致，我们都不想改变自己已经习惯了的，舒适的，尽管是不健康的生活习惯。谁也不愿去改变自己的习惯，人们都期望着一“抗衰老神药（miracle drug）”。而市场上从来都不缺乏投其所好之商家。
2. 减少并排除环境/体内毒素：这些是导致你生病，缩短你寿命的真正的罪魁祸首（之一）。体内堆积各类化学, 及汞，铅，砒霜等毒素，这身体会健康吗？仅补NMN会有用吗？尤其要提出的是：不要补钙（与铁，铜）。中老年人大部分钙，铁，铜过多。
3. 全面补充维生素，营养素（尤其是各类抗氧化剂），及稀有元素，包括大剂量NAD+前体(Vit B3)及线粒体营养。当今人们饮食中热量过多，营养素，维生素不足。不重视这些基本问题，而去关注昂高的“灵丹妙药”，属于本末倒置，绝非“上大夫”之所为。尤其要提出的是：大量补充Vit C，镁，抗 氧化剂。
4.  改善体内器官间，细胞间的沟通（荷尔蒙平衡）。中年后，男女体内荷尔蒙下降，失调，促进衰老，慢病的发生。而这些不是靠补NMN能有效的。
5. 干细胞补充等。

关于NAD+:

Sirtuins和NAD +
1995年，遗传筛选将表观遗传“沉默”因子确定为长寿基因。五年后，Sir2被鉴定为一种保守的蛋白质，可调节酵母中的复制寿命。一个关键的发现是证明Sir2是一种蛋白质脱乙酰酶，它以依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的方式从组蛋白中去除乙酰基。另一个关键的证据是，Sir2是酵母中饮食限制下观察到的寿命延长的关键蛋白。其他生物也表达称为sirtuins的Sir2相关蛋白，其通常起蛋白质脱酰酶的作用，从目标蛋白上的赖氨酸残基上除去酰基，包括乙酰基，琥珀酰基和丙二酰基。小鼠和人表达七种sirtuin，其特征在于保守的催化结构域和可变的N-和C-末端延伸。 SIRT1，SIRT2，SIRT3，SIRT6和SIRT7是真正的蛋白质脱乙酰酶，而SIRT4和SIRT5不表现出脱乙酰酶活性，但从蛋白质中的赖氨酸残基中去除其他酰基。值得注意的是，SIRT1，SIRT2，SIRT6和SIRT7似乎起到表观遗传调节因子的作用，而SIRT3，SIRT4和SIRT5则位于线粒体中。 Sirtuins已成为全球代谢调节因子，可控制对卡路里限制的反应并防止与年龄相关的疾病，从而增加健康状况，并在某些情况下延长寿命。

NAD +是在所有活细胞中发现的关键氧化还原辅酶。它既可作为酶的关键辅酶，通过将电子从一个反应传递到另一个反应来促进还原 – 氧化反应，也可作为其他酶的共底物，如sirtuins和聚腺苷二磷酸 – 核糖聚合酶（PARPs）。越来越多的证据表明，NAD +水平和sirtuins的活性随着年龄和衰老期间的降低或在高脂饮食的动物中降低。相比之下，NAD +水平响应于禁食，葡萄糖剥夺，饮食限制和运动而增加，这些都是与较低能量负荷相关的条件。 NAD +水平在增加寿命和健康状况的条件下增加，例如饮食限制和运动，以及在衰老期间或在减少寿命和健康状况的条件下减少，例如高脂肪饮食，这一事实支持降低NAD +水平的工作模式可能有助于衰老过程。在这个想法的基础上，已经预测和验证NAD +补充剂在老化期间发挥保护作用。

每年这时候，是诺贝尔奖公布的时候了。今年，研究氧气传感机制的3位科学家获得了医学奖。这有助于我们了解生命的奥秘以及癌症的发展过程。祝贺三位伟大的科学家！

显然，诺贝尔奖委员会在使诺贝尔奖成为世界上最受追捧的医学研究奖方面做了出色的工作。这是所有生物/医学科学界科学家们竞相追捧的圣杯。诺贝尔医学奖在增进对医学科学的深刻理解方面很出色。

但我担心这诺贝尔奖文化十分误人。

即使在基础研究中，人们也开始看到这种反思。我们曾经简单地对基因进行测序，希望找到治愈方法。好吧，那没有发生。我们开始意识到遗传学并不是那么简单，然后出现了基因组学的概念。一个基因是孤立的，我们需要研究所有基因及其相互作用方式，这就是基因组学。很快，我们发现基因组学并不能覆盖所有内容，开始引进转录组学，再进入蛋白质组学，再进入糖组学，脂质组学，代谢组学等。基本上，科学家开始发现，我们不仅需要研究基因序列，而且还需要研究基因如何与其他基因相互作用，如何将基因最终翻译成具有功能性的蛋白质，以及蛋白质如何彼此相互作用以及与其他因素相互作用等。在我看来，这是基因科学目前的最高认识。这已经非常复杂。但是对我来说，这仅仅是个开始，它只是达到了细胞的水平。我们的人体比细胞水平复杂得多。因此，可以看到，甚至科学家们也开始采用基础研究的“整体观”。但是可以理解的是，到目前为止，基础科学领域仅局限于细胞水平。他们需要很多年才能认识到这种细胞水平的研究还不够，我们需要进入器官水平，全身水平和身体-环境水平。

而这种“整体观”正是抗衰老/功能医学的本质。

我的意思是，尽管鼓励基础科学家从根本上研究生物学很重要，但我们的临床医生和临床教育人员必须清楚地了解诺贝尔奖的缺点：在临床医学中，我们不需要诺贝尔奖的心态，我们需要可以全面照顾患者的医生。

我坚信, 而且是越来越有信心: 任何慢性疾病的治疗, 尤其是癌症, 必须是全身性的, 系统化的, 个体化的。 

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最近，世界零售界巨头，Wal-Mart，停止销售Zantac, 因为其可能含有严重超标的致癌物。但即使不含致癌物，这些抗酸药也不该常用! 抗酸药是典型的治表不治本，而且长用会带来巨大严重的后果！

https://m.siqiquan.org/?from=groupmessage&isappinstalled=0#/headlineDetailShare/39342

https://khn.org/morning-breakout/fda-asks-drugmakers-to-conduct-their-own-tests-of-heartburn-drug-zantac-for-carcinogen-while-walmart-joins-in-pulling-drug-from-shelves/?from=groupmessage&isappinstalled=0

国内“五高”（三高+高尿酸及癌症高发）在严重危害我们寿命及生活质量。目前的医学治已病为主，“治表不治本”，较少考虑恢复病人解剖及生理上的正常态。高血压的降压，糖尿病的降糖，胃痛病人的止酸，莫不如此。如常见的用止酸药治胃痛。胃痛并非胃酸过多引起，而是胃粘膜受损等所致。长期服用止酸药造成很多其他疾病。更好的防治方法应该治未病，在疾病的早期或是前期便干预。而且治疗应考虑解剖结构（Macro)的保留及正常生理，生化（Micro, 即维生素，营养素，各种重要的激素等）的平衡。也即应从全身着眼，恢复“正常”（而不仅仅是除掉异常）着手。这后者便是当今所谓的“抗衰老/功能医学”治病哲学。

长期使用抗酸剂(PPI)与老年痴呆，肾功能减退，骨质疏松，营养不良等多种全身性慢性疾病有关!

“病从口入，癌从口入”。不是吓唬你，如果你有胃病，赶快彻底治好吧。

关于胃酸, 胃痛, 及维生素C:

正常胃酸为盐酸, 酸度为pH2.0左右 (强酸)。尽管为強酸, 但健康人不胃痛? 为什么? 因为胃粘膜层有抵抗胃酸的能力。 那为什么会胃疼呢? 那是因为胃粘膜受损, 胃酸进入粘膜下层, 不该有胃酸的地方。或者是胃酸倒流到食道了, 也是胃酸到了不该到的地方。因此, 胃疼的原因不是胃酸过多。 止酸又是一典型的治表不治本的方法。正确的治疗应该是让胃粘膜修复, 或是改善生活习惯, 修复反流性食管炎(GERD)等。粘膜修复需要大量㬵原蛋白, 㬵原蛋白合成需VC, 及各种营养素. 而且不少人有H. Pylori (幽门螺杆菌)。 H Pylori也是怕酸的(它们躲在很深的地方)。止酸药不利于杀灭H. Pylori。VC也有杀菌作用。所以我们发现不少病人在服用我们的VC粉及全细胞营养素（含VC)后, 浅表性胃炎恢复了。

Morschel, 2018. The relationship between proton pump inhibitors and renal disease. PMID [30010692]

Significant difference in Vit C intake existed between H Pylori positive patients and negative ones.  H pylori + patients‘ daily intake of VC was 35.9 mg compared to 130.9 mg in H Pylori – patients. PPI use may cause a reduction in the plasma Vit C levels (Henry, 2005 [1616790]). Cited in Aditi 2013 [22543844]. 

Thong, 2019. Proton Pump Inhibitors and Fracture Risk: A Review of Current Evidence and Mechanisms Involved. PMID [31060319]

Ortiz-Guerrero, 2018. Proton Pump Inhibitors and Dementia: Physiopathological Mechanisms and Clinical Consequences. PMID [29755512]

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正当中国人（复旦大学群已经为此争论了一周，但其中上医人士却没参与）为中西医吵得不可开交时，外国人（至少美国人）却在西医中融入了中医哲学—-近几十年，尤其近10年左右越来越兴旺的抗衰老医学（anti aging medicine)，功能医学(Functional Medicine),整合医学(integrative Medicine). 尽管名称不同, 但大体上都推崇“整体观，平衡观, 及自然观”, 这些中医元素。就我看来, 抗衰老医学/功能医学/整合医学是最好的，真正的中西医结合。抗衰老医学/功能医学/整合医学充分利用中医的指导思想, 现代科学的研究手段, 达到了前所未有的临床治疗效果。

苦于当今医学对慢性疾病治疗的无能，近几十年前一些西医师们开始从中医, 印度医学，美洲土著医学等中采百家之长，逐渐形成了今天的抗衰老医学/功能医学/整合医学。其中美国抗衰老暨再生医学科学院（A4M）为最早，成员最多。

这些所谓非主流医师推崇的便是“整体观，平衡观, 及自然观”指导下的新的医学思维。这些所谓非主流医师，思维，方法历尽各种打击。其中也不乏一些无真才实学的投机分子。但近年来，经过优胜劣汰，抗衰老医学/功能医学/整合医学逐渐被越来越多的老百姓（美国人）支持并接受，以及主流医学界人士。越来越多的国内主流医学界人士开始关注，接受这些“离经叛道”的思维，方法。低碳/生酮饮食，维生素C，癌症是一代谢病等都是例子。

抗衰老医学/功能医学/整合医学推崇的“预防为主”的原则也与中医大有渊源。我们国内首推的抗衰老/功能医学体检也受到越来越多的人重视并接受。

有感于复旦大学中西医争论之际。

我是美国抗衰老暨再生医学科学院（A4M）的骄傲的Fellow（研究员），及认证医师。

https://www.a4m.com/about-a4m-mmi.html

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