最近JAMA（美国医学会杂志）2019年发表了一篇 “维C用于败血性损伤所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗并得出无效 ”之结论的研究文章。摘要中没有提到死亡率及副作用的显着降低。但仔细分析，我们发现大剂量VC静脉注射用于败血性损伤所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）明显降低了患者的死亡率及副作用。JAMA把这二个对于病人来说十分重要的关键点给“技术”处理掉了。这十分重要的二个结论在论文全文中也被淡化处理。对于病人来说，还有什么比死亡率及副作用显着降低更重要的呢？下面是Dr. Paul Marik发表在Anaesth Crit Care Pain Med （38 (2019) 575–577）上的分析评论文章，我编译如下。同样的数据，不同的分析，可以得出如此不同的结论。不要说老百姓，就是医生，专家，又有几人会如此仔细地去读文章，分析呢？这是某些作者，编辑的疏忽，无知，还是有意的？我们医生，学者的底线在哪里？道德又何在？-成长博士评论。
CITRIS-ALI研究的结果最近已经发表[1]。读其摘要将会使读者得出“静脉注射维生素C对败血性损伤所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗无益“之结论。摘要中没有提到死亡率及副作用的显着降低。而在二点在论文全文中却也确实被淡化。这是通过论文写作欺骗性的设计来最小化VC的救生，安全和廉价干预措施在败血症和败血症诱发的ARDS患者管理中的潜在作用。但是，该文的科学和统计评估更为复杂，需要进一步探索。
CITRIS-ALI研究的第一作者Fowler博士在许多基础科学和临床研究中发挥了作用，这些研究使我们进一步了解了维生素C在败血症，炎症和ARDS中的致病机理[2]。全球一共已有500余篇经过同行评审的实验和临床研究，这些研究清楚地证明了单独使用维生素C以及与氢化可的松及硫胺素联合使用可治疗败血症和其他炎性疾病的生物学可行性和机理[3,4]。Fowler博士进行的1期研究很大程度上影响了CIRTIS-ALI研究的设计[5]。在这项1期研究中，将24名重度脓毒症患者随机接受维生素C（50 mg / kg / 24 h，n = 8； 200 mg / kg / 24 h，n = 8）或安慰剂（n = 8）每六小时，一共四天。这项研究的主要终点（目标）是维生素C输注.的安全性和耐受性。在注入抗坏血酸的患者中未观察到不良反应。接受抗坏血酸治疗的患者在头96个小时内的SOFA评分显着降低，同时促炎性生物标志物C反应蛋白和降钙素原也明显降低。
在这些令人鼓舞的结果基础上，并考虑到维生素C对免疫功能的影响，Fowler博士和他的团队需要资金来进行更大的随机对照试验（RCT）。2011年，美国国家心脏，血液和血液研究所（NHLBI）为“肺疾病的新型疗法的第二阶段临床试验”（RFA-371 HL-12-022）提供了资助。由于先前的临床试验未能证明可以将28天全因死亡率作为主要终点指标，因此NHLBI要求主要终点指标应着重于“量化的器官功能指标”（SOFA评分）和生物标志物分析（CRP，降钙素原，血栓调节蛋白）代替死亡率（次要终点）。假设如果主要结果为阳性，则次要终点（包括死亡率）也会有阳性的结果。基
CITRIS-ALI研究的结果最近已经发表[1]。读其摘要将会使读者得出“静脉注射维生素C对败血性损伤所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗无益“之结论。摘要中没有提到死亡率及副作用的显着降低。而在十分重要的二个结论在论文全文中却也被淡化处理。这是通过论文写作欺骗性的设计来最小化VC的救生，安全和廉价干预措施在败血症和败血症诱发的ARDS患者管理中的潜在作用。但是，该文的科学和统计评估更为复杂，下文进一步探讨。
CITRIS-ALI研究的第一作者Fowler博士在许多基础科学和临床研究中发挥了作用，这些研究使我们进一步了解了维生素C在败血症，炎症和ARDS中的致病机理[2]。全球一共已有500余篇经过同行评审的实验和临床研究，这些研究清楚地证明了单独使用维生素C以及与氢化可的松及硫胺素联合使用可治疗败血症和其他炎性疾病的生物学可行性和机理[3,4]。Fowler博士进行的1期研究很大程度上影响了CIRTIS-ALI研究的设计[5]。在这项1期研究中，将24名重度脓毒症患者随机接受维生素C（50 mg / kg / 24 h，n = 8； 200 mg / kg / 24 h，n = 8）或安慰剂（n = 8）每六小时，一共四天。这项研究的主要终点是维生素C输注的安全性和耐受性。在注入抗坏血酸的患者中未观察到不良反应。接受抗坏血酸治疗的患者在头96个小时内的SOFA评分显着降低，同时促炎性生物标志物C反应蛋白和降钙素原也明显降低。
在这些令人鼓舞的结果基础上，并考虑到维生素C对免疫功能的影响，Fowler博士和他的团队需要资金来进行更大的随机对照试验（RCT）。2011年，美国国家心脏，血液和血液研究所（NHLBI）为“肺疾病的新型疗法的第二阶段临床试验”（RFA-371 HL-12-022）提供了资助。由于先前的临床试验未能证明可以将28天全因死亡率作为主要终点指标，因此NHLBI要求主要终点指标应着重于“量化的器官功能指标”（SOFA评分）和生物标志物分析（CRP，降钙素原，血栓调节蛋白）代替死亡率（次要终点）。假设如果主要结果为阳性，则将转化为次要终点（包括死亡率）的结果。 基于NHLBI研究基金使用条件而设计的患者人群（ARDS）的选择和以患者为中心的结果（作为主要结果）不幸地导致了CITRIS-ALI研究的方法和报告。如研究报告所述，主要终点（SOFA评分的变化）为阴性，但死亡率却有明显的改善。尽管这些研究结果表面上似乎十分矛盾，但逻辑上却完全合理。
编辑（和/或审稿人）竭尽全力要求作者强调死亡改善率是许多次要终点之一，这可能完全是偶然的。此外，由于主要终点均为阴性，因此这必须是阴性研究。这是查看结果的非常简单的方法。死亡率是一个很明确的终点，对患者，临床医生和所有利益相关者至关重要。此外，并非所有次要端点都相等。患者被随机分配到每个组，因此不太可能断言偶然的机会导致了这种结果。其次，由于统计误差（称为“Neyman‘s bias，内曼误差”），该研究主要结论（VC无效）可能是有缺陷的。
至关重要的是，死亡率不仅重要，而且因为其对主要终点的影响，因此十分重要。结果表明，96小时后的死亡率有显着差异（维生素C组为5％，对照组为23％），而SOFA分数是这个时候计算的。由于死亡患者不包括在主要终点指标中，因此SOFA评分的变化已消除了对照组中病情最重的18％患者（生存误差）。这些较早死亡的患者会出现器官衰竭恶化和高SOFA评分。维生素C对于主要终点指标（96小时内的器官衰竭评分）的真正益处可能被大大低估了。这种偏见可能解释了悖论性的发现，即96小时时的存活率更高，而SOFA评分没有明显变化。由于两组之间的生存率存在差异，仅在幸存者中比较96小时时的SOFA评分来评估维生素C对这些患者的有效性是有问题的。相关的《美国医学会杂志》评论文章未提及这一矛盾的发现，仅强调主要终点未能达到显着性[6]。我们建议以96小时内死亡前的最后一个记录重新分析SOFA评分。因此，我们不会认为这是“阴性”试验，而是忠实执行的研究，并得出了乐观的，阳性的结果。
不幸的是，Fowler博士的RCT选择了败血症和ARDS的患者，而不是早期败血症的患者，正如研究静脉维生素C的辅助作用的第一阶段研究[5]所述。 CITRIS-ALI研究评估了败血症引起的ARDS建立的静脉注射维生素C的益处，败血症是一种延迟并发症（因容量超负荷而恶化）。在CITRIS-ALI试验中，有32％是从外部医院转诊的患者。这说明了在进入RCT前有很长的时间延误。一旦器官衰竭发生，它们被逆转的可能性就较小[7]。尽管如此，CITRIS-ALI研究调查了ARDS病人中静脉注射维生素C的使用情况，但作者仍能够证明静脉注射维生素C具有降低死亡率的优势。
最后一个有争议的问题是炎症标记的选择。尚不确定C反应蛋白和血栓调节蛋白是否是评估炎症的最佳标志物。它们的血浆水平变化和决定因素的动力学与维生素C引起的炎症反应的报道不太吻合。因此，在CITRIS-ALI研究中很难得出结论维生素C不会改变炎症强度。不幸的是，作者选择了太多次要终点，因为偶然的机会很可能这些终点中的一些在统计上是有意义的。如果作者将数量限制在4-6个与临床相关的终点，那么他们的解释将不会引起太大争议。
References
[1] Fowler AA, Truwit JD, Hite D, et al. Vitamin C infusion for treatment in sepsis- induced acute lung injury- CITRIS-ALI: a randomized placebo controlled clinical trial. JAMA 2019;322:1261–70. [2] Fisher BJ, Seropian IM, Masanori Y, et al. Ascorbic acid attenuates lipopolysac-
charide-induced acute lung injury. Crit Care Med 2011;39:1454–60. [3] Marik PE, Vitamin C. for the treatment of sepsis: the scientific rationale.
Pharmacol Therapeut 2018;189:63–70. [4] Marik PE, Hydrocortisone. Ascorbic acid and thiamine (HAT therapy) for the
treatment of sepsis. Focus on ascorbic acid. Nutrients 2018;10:1762.
[5] Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase 1 safety trial of intravenous
ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med 2014;12:32. [6] Brant EB, Angus DC. Is high-dose vitamin c beneficial for patients with sepsis?
JAMA 2019;322:1257–8. [7] Dubois C, Marce ́ D, Faivre V, Lukaszewicz A, Junot C, Fenaille F, et al. High plasma level of S100A8/S100A9 and S100A12 at admission indicates a higher risk of death in septic shock patients. Sci Report 2019 (in press).
Paul E. Marika,*, Didier Payenb aPulmonary and Critical Care Medicine, Eastern Virginia Medical School, 825 Fair Suite 410, Norfolk, VA 23507, UK bUniversity Paris 7 Denis Diderot, Cite ́ Sorbonne, Paris, France
*Corresponding author E-mail address: marikpe@evms.edu (P.E. Marik).
Anaesth Crit Care Pain Med 38 (2019) 575–577
Editorial CITRIS-ALI: How statistics were used to obfuscate the true findings
