过去我谈过很多关于维生素 C 的话题，包括维生素 C 用于癌症治疗。今天，我们来看一下美国国家癌症研究所对高剂量维生素 C 对用于癌症治疗的看法。以下是康奈尔大学的 Lewis Cantley 博士和德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的 Jihye Yun 博士发表以下是康奈尔大学的 Lewis Cantley 博士和德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的 Jihye Yun 博士发表 2020年国家癌症研究所网站的一篇论文。
我发现这篇关于用于癌症治疗的高剂量维生素 C 的评论是公平和公正的。这两位作者的结论：“现在越来越多的临床前研究表明，高剂量维生素 C 可能对癌症患者有益”。
我刚发表的一篇总结短文：过去 ~ 20 年的研究表明：癌症化疗药物没有显着益处。 在没有更好的癌症治疗的情况下，高剂量维生素 C 治疗不应该成为癌症治疗的一部分吗？根据美国国家癌症研究所的官方文件，不要忘记高剂量的维生素 C 抗癌是非常安全的。
维生素 C 的发现和分离是改善人类营养的最重要进展之一。坏血病是一种严重的维生素 C 缺乏病，其特点是虚弱、嗜睡、容易瘀伤和出血，在 16 世纪对长途航行的水手来说尤其成问题，当时新鲜水果和蔬菜的获取有限。事实上，坏血病是 16 世纪至 18 世纪期间海军死亡的主要原因，死亡的水手比所有战斗、风暴和其他疾病的总和还要多。直到 1747 年，苏格兰海军医生 James Lind 免责声明证明食用橙子和柠檬可以治愈和预防坏血病。然而，科学家们又花了近两个世纪的时间来确定柑橘类水果中所含的治疗物质的性质，现在通常称为维生素 C。对这种难以捉摸的物质的研究于 1932 年结束，当时匈牙利生物化学家 Albert Szent-Gyorgyi 退出免责声明，分离出并确定了一种 6 碳碳水化合物己糖醛酸作为抗坏血病因子。此后不久，Szent-Gyorgyi 将其重新命名为“α-抗坏血酸”，指的是它的抗坏血酸特性，后来因其发现而于 1937 年获得诺贝尔生理学和医学奖。
如今，维生素 C 是一种流行的膳食补充剂，由于水果、蔬菜和维生素补充剂的可及性得到改善，坏血病导致的残疾和死亡很少见。然而，值得注意的是，即使在发达国家，也有相当一部分人仍然缺乏维生素 C。例如，大约 7% 的美国人口的血浆维生素 C 浓度低于 11 μM，这被认为是坏血病。除了众所周知的抗氧化剂作用外，维生素 C 在我们的身体中还具有许多基本功能。因此，长时间的次优维生素 C 暴露可能会对健康产生不利影响，包括增加对多种疾病的易感性。事实上，自一个世纪前被发现以来，为了最大限度地提高其健康益处所需的维生素 C 的最佳剂量一直备受争议。世界著名化学家、两届诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）强烈主张大剂量维生素 C（每天摄入 1 克以上）可以预防和治疗包括普通感冒和心脏病在内的多种疾病。然而，主流医学在很大程度上忽略甚至嘲笑鲍林的说法。这个争议在今天仍然很活跃。
高剂量维生素 C 在癌症治疗中的争议历史
利用高剂量的维生素 C 作为癌症疗法也不例外。大约 60 年前，多伦多医生 William McCormick 观察到癌症患者的血液中维生素 C 水平通常极低，并出现类似坏血病的症状，这使他推测维生素 C 可能通过增加胶原蛋白的合成来预防癌症。 1972 年，苏格兰外科医生 Ewan Cameron 扩展了这一理论，假设抗坏血酸可以通过抑制透明质酸酶来抑制癌症发展，否则会削弱细胞外基质并使癌症转移。他开始治疗身患绝症的癌症患者，并发表了一份包含 50 名患者的病例报告，其中一些接受治疗的患者受益于高剂量维生素 C。
受到结果的鼓舞，Cameron 与 Linus Pauling 合作开展了涉及晚期癌症患者的临床试验。 1976 年，他们发表了一项针对 100 名接受抗坏血酸治疗的晚期癌症患者的研究。将他们的疾病进展和存活率与 1000 名回顾性对照患者进行比较，这些患者与接受维生素 C 治疗的患者在年龄、性别、癌症类型和临床分期方面相匹配，并由同一家医院的同一位医生进行治疗。除了他们没有接受维生素 C 外，其他方法相同。虽然这项研究按照现代标准设计得不好，主要是因为他们缺乏安慰剂对照组，但结果表明，接受维生素 C 治疗的患者的生活质量有所提高，它们的平均生存时间增加了几倍。在一项后续研究中，Cameron 和 Pauling 报告说，接受维生素 C 治疗的癌症患者中有 22% 可以存活一年以上，而对照组患者中只有 0.4%。日本的一项临床试验独立显示了类似的结果。有了这些有希望的结果，人们对维生素 C 用于癌症治疗的潜力的兴趣与日俱增。然而，正如《新英格兰医学杂志》杂志上的两篇论文所报道的，由梅奥诊所的 Charles Moertel 指导的双盲随机临床试验未能显示高剂量维生素 C 对癌症患者有任何积极作用。由于 Mayo Clinic 的临床试验进行得更加严格，人们相信 Mayo Clinic 的数据并抹黑 Cameron-Pauling 试验，从而抑制了维生素 C 作为癌症治疗的热情。
那么为什么鲍林和梅奥诊所的试验有不同的结果呢？至少有两个关键的区别。首先，当患者出现肿瘤进展迹象时，梅奥诊所的试验突然停止了抗坏血酸的给药，转而使用传统的化疗。因此，Mayo Clinic 试验中维生素 C 治疗的总体中位时间仅为 2.5 个月，而 Pauling 和 Cameron 试验在整个研究期间或长达 12 年对患者进行治疗。其次，梅奥诊所的试验每天只给患者口服 10 克抗坏血酸，而卡梅伦和鲍林的试验则通过口服和静脉注射方式给予他们的维生素 C。两种剂量途径的这种差异被证明是非常重要的。
重新点燃维生素 C 癌症治疗的热情：口服与静脉内给药
根据 2000 年代美国国立卫生研究院的 Mark Levine 小组开创的研究，梅奥诊所研究中使用的口服维生素 C 剂量会产生低于 200 μM 的峰值血浆浓度。相比之下，在鲍林研究中使用的相同剂量的静脉内给药会产生接近 6 mM 的峰值血浆浓度，高出 25 倍以上。口服时，人体血浆中的维生素 C 浓度受到多种共同作用的机制的严格控制：肠道吸收、组织积累、肾脏重吸收和排泄，甚至可能是利用率。然而，当抗坏血酸通过静脉内或腹腔内给药时，严格的控制被绕过，并且很容易达到维生素 C 的药理学毫摩尔血浆浓度。例如，一项 I 期临床研究表明，静脉输注 100 g 维生素 C，抗坏血酸浓度可以安全地达到 25-30 mM。在这项研究中，大约 10 mM 的血浆浓度可持续至少 4 小时，根据临床前研究，研究，足以杀死癌细胞。鉴于在梅奥诊所的研究中癌症患者仅接受口服维生素 C 治疗，这些研究并未反驳高剂量维生素 C 作为癌症治疗的功效。
这一新知识重新点燃了人们对维生素 C 临床潜力的兴趣并激发了新的研究。因此，在过去十年中，越来越多的 I/II 期临床试验和病例报告测试了高剂量维生素的安全性和有效性C作为单一疗法或联合疗法对各种癌症患者的治疗。我们不会讨论这些临床研究，因为已经有几篇关于该主题的评论。几乎所有研究都表明，通过减少疼痛和保护正常组织免受化疗引起的毒性，癌症患者的生活质量得到了改善。此外，维生素 C 在与放射疗法和标准化学疗法相结合时显示出协同作用。不幸的是，这些研究并未设计为大规模的随机对照试验，因此高剂量维生素 C 疗法的疗效仍有待确定。
对维生素 C 癌症治疗进行随机对照试验的挑战：
迄今为止，至少有三个挑战阻碍了维生素 C 用于癌症治疗的大规模随机对照试验。首先，维生素 C 不可申请专利。因此，制药公司没有经济上的激励来支持维生素 C 的临床试验，而且已经完成的工作主要依靠政府拨款和小额私人捐款。其次，如上所述，维生素 C 癌症治疗的争议由来已久。由于 1980 年代的 Mayo 临床研究，许多正统的主流临床医生对维生素 C 疗法存在偏见。第三，尽管许多临床前研究表明，大剂量维生素 C 可以在体内杀死癌细胞或延缓肿瘤生长，但维生素 C 的作用机制尚不明确，难以预测药效学、联合治疗的合理设计和生物标志物。患者分层。幸运的是，越来越多的近期和严格的临床前研究已经开始解决第三个挑战，这也可能导致克服第一个和第二个障碍。对药理维生素 C 作用的机理性见解将产生更明确的科学假设，并允许临床医生设计更好的试验来研究这些假设，最终得出一个明确的答案：抗坏血酸的药理给药对癌症患者有益吗？最近，我们在 Nature Reviews Cancer 中讨论了维生素 C 在癌症患者中发挥作用的潜在机制。在这里，我们将重点介绍我们小组发现的与 Ras 蛋白相关的机制之一。
KRAS/BRAF 突变癌症的高剂量维生素 C 疗法
80 多年前，生物化学家 Otto Warburg 观察到，与正常细胞相比，即使在氧气充足的情况下，癌细胞也会消耗更多的葡萄糖并产生更多的乳酸。这种称为有氧糖酵解或 Warburg 效应的现象已被用于在临床环境中通过正电子发射断层扫描 (PET) 对放射性标记的葡萄糖类似物 [18F] fluoro-2-deoxyglucose (FDG) 的摄取进行成像来观察肿瘤.尽管葡萄糖重编程导致肿瘤发生的确切机制仍不清楚，但许多遗传和药理学研究表明，这种代谢转换对于癌症的存活和增殖可能是必不可少的。因此，靶向糖酵解可能为癌症患者提供更具选择性的癌症治疗策略。
超过一半的结直肠癌 (CRC) 在 KRAS 或 BRAF 中存在激活突变，但这些癌症是目前靶向治疗最难治的。我们的小组和其他人表明，KRAS 或 BRAF 的致癌突变有助于 Warburg 效应和对葡萄糖的成瘾，部分原因是通过上调葡萄糖转运蛋白 GLUT1，使癌细胞有效吸收葡萄糖。这些数据提出了一种针对 KRAS 或 BRAF 突变癌症的策略，该策略通过利用 GLUT1 的选择性表达和随着对糖酵解的依赖增加而带来的代谢倾向。事实上，通过针对这些癌细胞中的这些独特特征，我们最近发现高剂量维生素 C 可以选择性地杀死 KRAS 或 BRAF 突变的 CRC 细胞。
有趣的是，GLUT1 不仅运输葡萄糖，还运输脱氢抗坏血酸 (DHA)，即维生素 C 的氧化形式。随后，我们观察到含有 KRAS 或 BRAF 突变的 CRC 细胞在用维生素 C 处理时通过 GLUT1 独特地增加了 DHA 的摄取。突变细胞中的 DHA 摄取会产生氧化应激，从而增加细胞中活性氧 (ROS) 的水平，因为细胞内 DHA 以细胞中的主要抗氧化剂谷胱甘肽 (GSH) 为代价迅速还原为维生素 C。反过来，我们发现升高的 ROS 激活了聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP)，这是一种 DNA 修复酶，消耗大量的细胞 NAD+ 作为其辅因子。 NAD+ 的消耗导致甘油醛 3-磷酸脱氢酶 (GAPDH) 失活，因为 GAPDH 需要 NAD+ 作为辅因子。在高度糖酵解的 KRAS 或 BRAF 突变细胞中抑制 GAPDH 最终导致能量危机和细胞死亡，而这在其 KRAS 和 BRAF 野生型细胞中未见。最后，我们发现，与没有这些突变的小鼠相比，高剂量维生素 C 治疗减少了 KRAS 或 BRAF 突变小鼠的肿瘤数量和大小，证实了维生素 C 选择性靶向结肠肿瘤小鼠模型中的 KRAS 或 BRAF 突变肿瘤.简而言之，抗坏血酸通过转化为 DHA 发挥“特洛伊木马”的作用，并通过 GLUT1 潜伏进入癌细胞，促进细胞内 ROS 的产生，最终杀死癌细胞。
虽然我们的研究表明 DHA 是药物活性剂，但减少的抗坏血酸盐（不是直接 DHA）用于临床前和临床抗癌研究，因为抗坏血酸盐的血浆半衰期明显长于 DHA（>60 分钟 vs 几分钟） .此外，还原的抗坏血酸盐可以在通常存在高水平 ROS 的肿瘤细胞外液中被有效地氧化为 DHA。鉴于 KRAS 和 BRAF 突变不仅限于结直肠癌，维生素 C 可能对其他类型的肿瘤有益。例如，90% 的胰腺癌和大约 30% 的肺癌有 KRAS 突变。这些 KRAS 突变肿瘤也具有高 GLUT1 表达，并且与类似于 CRC 的葡萄糖代谢改变有关。因此，高剂量维生素 C 可能有益于其他类型的具有 KRAS/BRAF 突变的肿瘤。基于这些结果，威尔康奈尔医学目前正在进行一项 II 期临床试验，以检验静脉注射高剂量维生素 C 治疗 KRAS 突变癌症的效果，中国中山大学癌症中心正在进行安慰剂对照，在结直肠癌患者中联合化疗的随机III期临床试验。
虽然 KRAS 和 BRAF 突变肯定是人类癌症中最常见的两种突变癌基因，但它们并不是已知的唯一影响葡萄糖代谢和抗坏血酸治疗敏感性的突变。例如，我们和其他人发现，与 VHL 能力强的细胞相比，具有 VHL (Von Hippel-Lindau) 缺失的肾癌细胞 (RCC) 是一种通过泛素化破坏 HIF1A 稳定的肿瘤抑制因子，对抗坏血酸治疗显着敏感。 RCC-VHL 无效细胞增加了 HIF1A 转录活性，这不仅增加了 GLUT1 的表达，而且还解除了许多其他糖酵解酶的调节以诱导代谢重编程。此外，DNA 损伤水平增加的癌症，例如接受过放射治疗的癌症或 BRCA 基因突变的癌症，更依赖于 PARP 介导的 DNA 修复。药理学维生素 C 可能通过剥夺 PARP 活性所必需的 NAD+ 来选择性地损害此类癌症。
结束语
维生素 C 作为癌症疗法的历史颇有争议。令人感兴趣的是小型临床试验，这些试验提出了一些反应，但没有明确的理由解释为什么癌症应该对维生素 C 有反应，也没有解释哪些患者最有可能产生反应的路径。现在越来越多的临床前研究表明，高剂量维生素 C 可能对癌症患者有益。重要的是，这些临床前研究提供了明确的理由和潜在的生物标志物，可能有助于个性化治疗方法并确定可能对高剂量维生素 C 治疗有反应的患者群体。由于维生素 C 的作用机制越来越明确，我们可以以更合理、假设驱动的方式提出维生素 C 组合。此外，鉴于目前新型抗癌药物的高昂财务成本，通过研究其与维生素 C 的临床相互作用来提高现有疗法的有效性似乎是合理的。我们认为，这种治疗模式的实施可以为许多癌症患者带来益处.
https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/ras-central/blog/2020/yun-cantley-vitamin-c
