学术期刊中关于维生素C（VC）的文章仍然频繁出现。(关于VC的学术文章有65000多篇，是学术期刊中关于某一物质研究中最多的，我不知道有超过VC的文章）。很多文章属于介绍型综述，并非“新发现”。这一现象本身就说明：维生素C是一个有用但又被严重忽视或误解的物质，很多有识之士在不停地呼吁世人们正确面对VC。近期（2019年10月）《欧洲微生物及免疫学杂志》（European Journal of Microlbiology and Immunology）发表的”维生素C的免疫调节和抗菌作用“一文，重点综述了VC的抗病毒，抗细菌，抗各种微生物，提高人们免疫力的作用。其实此文的内容，我们的《万应灵丹》内都有介绍，而且更多，更为详细。
此处，将此文介绍给大家。值此”武汉肺炎“肆虐时期，我呼吁：不要怀疑VC的功效，暂且听我一言，放心地，大量地，预防性/治疗性地使用VC吧。等这“武汉肺炎”过去了，再来跟我“较劲”辩论VC功效不迟。
介绍
1920年代，维生素C首次由匈牙利塞格德大学的诺贝尔奖获得者阿尔伯特·森特·吉尔吉（Albert Szent-Györgyi）鉴定，他阐明了这种基本维生素在治疗和预防维生素C缺乏引起的坏血病中的作用[1 –5]。维生素C是L-苏-己–2-烯诺-1,4-内酯的通用术语[6]，它构成了低分子量的碳水化合物[1，7]。在化学上，维生素C是一种葡萄糖酸内酯，由葡萄糖醛酸和具有2个可离子化羟基的水溶性酮内酯衍生而来，具有显着的抗氧化特性[1，6]。在自然界中，维生素C的2种基本异构体分子等份存在，即还原形式的D-抗坏血酸和化学活性和氧化形式的L-抗坏血酸[8]，它们可以互换[1，6，9 ，10]。维生素C具有强大的潜力，可以还原不同的分子，同时可逆地氧化为脱氢抗坏血酸（DHA），可以还原为具有完全生物活性的维生素C [1，6，11]。由于与葡萄糖的结构相似性，维生素C的细胞内转运通过葡萄糖转运蛋白（GLUT）在各种细胞中作为DHA发生，其浓度与葡萄糖相似[8，12]，或者通过钠依赖性维生素作为抗坏血酸活跃地发生特定器官（例如小肠，肝脏，肾脏，肾上腺，大脑和视网膜）中的C转运蛋白（SVCT）-1和-2 [13、14]。在细胞内部，DHA随后被还原为抗坏血酸[16]。由于这些特性，维生素C参与了多个重要过程，例如能量代谢和基因转录，以及激素和表观遗传途径的调控[17]。
维生素C的天然来源是柑橘类水果，猕猴桃，芒果，草莓，木瓜，西红柿，绿叶蔬菜和西兰花，例如[1，7，10，18-20]。有趣的是，绝大多数脊椎动物可以从葡萄糖中合成维生素C，但是由于缺少L-葡萄糖酸-γ-内酯氧化酶，因此包括豚鼠（guinea pig）和人在内的少数哺乳动物丧失了合成维生素C的能力 [1、2、7、8、10、18、21、22]。因此，人类需要从每天提供100到200毫克维生素C的饮食中获取维生素C，以满足人类的一般需求[23，24]，并降低缺乏维生素C导致坏血病的风险。如果不及时治疗将会致命[7]。为了防止坏血病，每天需要低剂量的10毫克[25]。患有坏血病的个体表现出下调的免疫反应[26]，因此极易感染病原体[2，17]。考虑到维生素C参与胶原蛋白的生物合成和修复，抗坏血酸的缺乏会损害基底膜，粘膜上皮和结缔组织的完整性，这是坏血病中破坏性牙周病的病因。此外，VC是伤口愈合和骨骼发育所需的维生素，两者都与抗坏血酸在胶原蛋白合成中的作用有关。维生素C的其他生化功能包括肉碱合成，氧化还原反应，肾上腺类固醇和儿茶酚胺的产生，氨基酸和胆固醇的代谢以及铁的吸收[5，27，28]。
多项研究表明，维生素C具有抗微生物特性，从而降低了感染的风险，并具有免疫调节功能，尤其是在高浓度的情况下[8]。但是，需要考虑的是，不适当的食品存储，加工和制备程序可能会导致维生素C降解[7]，进一步支持对这种必需维生素进行适当膳食补充的需求，以减少维生素C缺乏的风险 。此外，由于维生素C是水溶性的，因此过量摄入的中毒几乎是不可能的，因为过量的维生素C，会通过肾脏排出[29]。鉴于其一方面具有抗感染和免疫调节特性，而另一方面却没有不良副作用，因此维生素C构成了一种有前途的，与抗生素无关的策略，可用来对抗和/或预防细菌（包括肠道致病性）感染。
因此，本综述将重点关注维生素C的免疫调节和抗菌作用。
维生素C的免疫调节特性
维生素C的关键基础浓度对于正常且功能良好的宿主防御机制至关重要，维生素C的药物学应用可增强免疫功能[30]。几项研究表明，实验性维生素C缺乏症会降低细胞[31-33]和体液免疫反应[33，34]。此外，在体内实验性模型和人体中均显示了维生素C对不同免疫细胞群的作用[35-38]。在临床研究中，对健康受试者进行维生素C治疗可促进和增强自然杀伤细胞活性，淋巴细胞增殖和趋化性[30，39]。此外，高剂量的维生素C不仅可以刺激鼠类免疫细胞（主要是树突状细胞）分泌更明显的白介素（IL）-12 [40]，还可以激活T细胞和B细胞功能[34，41]。 此外，观察到免疫细胞（如白细胞）中的维生素C浓度比血浆中的维生素C高10至100倍[6]，而且这些细胞针对浓度梯度积累维生素C的事实进一步强调了免疫学重要性维生素C [42，43]并支持其在免疫细胞功能的各个方面（例如免疫细胞的增殖和分化[17，44-46]）中发挥关键作用，此外还具有抗炎特性[47] ，48]。而且，新近表征的羟化酶需要调节低氧诱导因子（HIF）的活性，基因转录和免疫细胞的细胞信号传导，因此需要维生素C作为最佳活性的辅助因子[49-52]。 在胃肠道中，维生素C作为必需的微量营养素和抗氧化剂，可以保护肠壁细胞免受炎症刺激[1，53]。但是，在患有慢性炎症性肠病（IBD）（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）的患者的发炎的粘膜中，粘膜中的维生素C浓度会大大降低[56]。此外，当由于对小麦醇溶蛋白和黑麦和大麦的类似蛋白质的超敏反应而对患有乳糜泻患者的十二指肠外植体使用维生素C时，促筋膜分泌的促炎介质减少，这可能是由于麸质引起的。被评估[58]。另外，在一个小型研究队列中，发现静脉内高剂量维生素C的应用作为结直肠癌的辅助治疗选择是有益的[59]。因此，已证明维生素C在明显的胃肠道炎症反应过程中表现出强大的免疫调节活性。在下面的段落中，我们将重点介绍维生素C对不同免疫细胞群体的影响。
单核细胞和巨噬细胞
作为先天免疫系统的关键组成部分，单核细胞和巨噬细胞是抵御入侵病原体的第一道防线[60]。单核细胞中测得的高维生素C浓度[17、26、61]突显了这种维生素在单核细胞和巨噬细胞功能中的调节作用。作为支持，一项体外研究表明，细胞内维生素C浓度的积累可以有效抑制人单核细胞的凋亡途径[16]。维生素C可能还调节人类巨噬细胞中表达的不同基因，这些基因是由脂多糖（LPS）通过活化的B细胞核因子κ-轻链增强子（NF-κB）激活诱导的[62]。此外，维生素C 对人全血来源的单核细胞的应用减少了促炎性细胞因子如IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α的分泌[63]。此外，维生素C治疗在体外可刺激和增强巨噬细胞的吞噬作用和清除作用[17，33]。综上所述，这些发现强调了维生素C在抵抗病原体的宿主防御中的重要作用。
中性粒细胞
中性粒细胞暴露于氧化剂会抑制其活动性，这与膜脂质的氧化和影响细胞膜的流动性有关[17]。作为一种有效的水溶性抗氧化剂，维生素C可以中和活性氧化剂，还可以再生细胞和膜抗氧化剂，例如谷胱甘肽和维生素E（生育酚）[64]。为了保护自己免受氧化损伤，中性粒细胞累积了毫摩尔（mM）的维生素C [65]，从而改善了细胞的运动性，并促进了趋化性刺激[66]，随后在体内-增强了微生物的吞噬作用并产生了活性氧（ROS）[17]。 作为支持，口服维生素C已显示可增强中性粒细胞功能并导致老年患者血清免疫球蛋白水平升高[67]。有趣的是，从败血症患者中分离出的中性粒细胞在趋化性和ROS的产生方面表现出受损的功能[68，69]。这些现象可能与传染病和应激条件下血浆和白细胞中维生素C浓度的降低有关[6，33]，这与抗坏血酸氧化为DHA（维生素C的活性形式）有关[6，33]。 70]。
T淋巴细胞
体外[40，41]和体内研究[8]显示，维生素C影响着T淋巴细胞在获得性（适应性）免疫中的关键作用。在生理浓度的维生素C存在下，鼠[37，71]和人[72] T细胞的发育和成熟得到增强，而T淋巴细胞的增殖和活力也受到影响[37]。在一项针对接受维生素C（500毫克/天）与安慰剂治疗1个月的老年患者的临床研究中，与安慰剂组相比，血清中T细胞增殖的增加可以评估[73]。这些结果得到了人类和鼠类T细胞的多项体外研究的支持。在人类外周淋巴细胞中，维生素C的应用促进了T细胞的增殖[72，74]。然而，在另一份报告中，可以在维生素C存在的情况下评估减少的人IL-2产生T细胞的数量，而表达TNF-α和表达干扰素（IFN）-γ的T淋巴细胞则不受影响[63]。在鼠脾脏T细胞培养物中，只有高水平的维生素C（0.25-0.5 mM）才能降低T细胞活力以及促炎和抗炎细胞因子（如TNF-α，IFN-γ，和较低浓度的维生素C孵育后，活化T细胞产生IL-4的情况并非如此[41]。作为支持，最近的一项体内研究表明，脓毒症期间服用维生素C可通过直接增强细胞增殖并抑制不同的转录因子，细胞因子和针对调节性T细胞的抗原的表达来修饰调节性T细胞的活性[75]。
此外，已显示T细胞活化可增加SCVT2的表达[8，17]，这与更明显的细胞对抗坏血酸的摄取直接相关，进一步强调了维生素C在T细胞活化过程中的关键作用。鉴于ROS是在T细胞活化过程中形成的， 74 作为第二信使[76-78]，维生素C作为抗氧化剂可能会影响T细胞的活化[8]。
B淋巴细胞
B淋巴细胞是适应性体液免疫的主要成分，并控制抗原特异性免疫球蛋白（Ig）的产生[37]。像T细胞一样，B淋巴细胞也能够积累维生素C，而在缺乏维生素C的情况下，鼠脾脏B细胞的活力却显示降低[79]，这进一步说明了维生素C在体内的重要作用。 B细胞的增殖，活力和功能。有趣的是，一项体外研究显示维生素C预处理的鼠IgM / CD40激活的B细胞中剂量依赖性细胞凋亡的轻微诱导，而较低的维生素C浓度则促进了激活的B细胞中的抗氧化特性，并且不影响细胞增殖和dis -着色表面分子，例如CD80和CD86 [34]。
进一步的研究涉及维生素C对B细胞产生抗体的作用。为了研究维生素C是否可能对针对传染性法氏囊病的疫苗接种策略有益，特定无病原体（SPF）的鸡接受了1 g / mL的维生素C补充，并且与安慰剂对照相比显示出更高的免疫球蛋白水平[80， 81]。作为支持，一项针对健康男性大学生的临床试验显示，维生素C的补充与血清IgA和IgM浓度的显着增加有关[82]。因此，这些结果强调了维生素C对B细胞增殖和功能的调节作用。
自然杀伤细胞
天然杀伤（NK）细胞与T和B淋巴细胞起源于相同的淋巴祖细胞[37]，在消除包括病毒在内的病原体中起着重要的作用[83]。与维生素C共同孵育可促进源自外周血单核细胞的人NK细胞的增殖，从而导致具有准确功能能力的更高细胞数[84]。此外，NK细胞的细胞毒性能力可以通过迁移的肿瘤细胞周围的血小板凝集来阻断，而体外维生素C的施用增加了NK细胞针对肿瘤细胞的细胞毒性活性[85]。已知患有严重β-地中海贫血的患者表现出受损的NK细胞杀伤活性[86]，可以通过应用维生素C来挽救[87]。然而，在健康受试者中，维生素C刺激不能进一步增强NK细胞的细胞毒性能力[87]。未来的体内试验需要进一步阐明维生素C对NK细胞功能的影响。
维生素C的抗菌（Antimicrobial）特性
早在1930年代，维生素C因其抗结核分枝杆菌（人类结核病的传染原）的抗菌作用而闻名[88-91]。 1933年的一项体内研究表明，向缺乏维生素C的豚鼠施用痰液可导致肠道结核，而接受含维生素C的番茄汁的豚鼠则不会出现这种疾病[ 92]。最初，人们假设维生素C的抗菌特性是由于其pH值降低的作用[93]。但是，另一项研究可以证明维生素C对A组溶血性链球菌具有有效的抗菌作用，即使在接近pH值中性的环境中也是如此[94]。
进一步的研究评估了维生素C对不同细菌（机会性）病原体的抗菌作用，更详细地是应用微量稀释测定法。维生素C浓度为0.31 mg / mL可有效抑制假单胞菌 铜绿在体外生长[95]。此外，低浓度（0.15 mg / mL）的维生素C施用可抑制金黄色葡萄球菌的生长[95]。此外，维生素C甚至可以有效抵抗由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）形成的生物膜，对维生素C的抵抗力较低（8至16μg/ mL）[96]。有趣的是，pH中和的维生素C对金黄色葡萄球菌的生长只有很小的抑制作用[97]。此外，低浓度的维生素C（0.15 mg / mL）被证明对粪肠球菌具有抗菌作用[95]。这些结果与另一项研究相反，该研究表明粪便肠杆菌的生长与0.22 mg / mL的维生素C共同孵育不会受到影响[98]。因此，维生素C的抗菌作用可能既取决于细菌菌株，又取决于浓度。作为支持，维生素C对大肠杆菌ATTC 11775菌株的生长仅具有边际作用[97]。但是，与乳酸结合使用时，维生素C可以在脑灌注液或胡萝卜汁中孵育时抑制大肠杆菌O157：H7菌株的复制[99]，而另一项研究报道，维生素C甚至会降低大肠杆菌的敏感性。 MG1655为链霉素[100]。
值得注意的是，维生素C的共同使用可以充分增强其他药物（例如表没食子儿茶素没食子酸酯）的抗菌效果，甚至针对多药耐药细菌物种（例如MRSA）[101]，也适用于维生素C的联合使用用去铁胺对抗革兰氏阳性球菌，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，以及对抗革兰氏阴性杆菌，包括大肠杆菌，肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌[102]。维生素C和槲皮素[97]并用时，还可以观察到协同的抗菌作用，而维生素C与天然提取物（如石榴皮提取物[103]和白茶[104]）的结合可以增强抗菌作用。反S。后者的金黄色属特性。 在下面的段落中，我们将重点研究维生素C对引起人类频繁疾病（某些导致明显发病）的独特的食源性革兰氏阴性细菌病原体的抗菌作用。
维生素C的抗幽门螺杆菌作用
在一项体外研究中，每毫升10至20 mg维生素C可以在微有氧条件下有效抑制幽门螺杆菌的生长，而在有氧环境中，维生素C甚至可以在2至20 mg的范围内促进幽门螺杆菌的存活。 / mL [105]。这些观察结果可以用维生素C的抗氧化特性来解释，维生素C可以保护微需氧细菌免受ROS的毒性作用。每天用10 mg维生素C治疗幽门螺杆菌感染的蒙古沙鼠1周后，胃病原体的载量可显着降低[106]。作为支持，一些临床研究报告说，向感染的人施用维生素C可以更有效地根除幽门螺杆菌[107-109]。此外，在幽门螺杆菌感染的人胃腺癌细胞系中诱导的氧化应激，凋亡反应和细胞通透性降低可通过在其L-抗坏血酸2中应用维生素C来抵消。 -葡糖苷形式[110]。
维生素C的抗沙门氏菌作用
据报道，在哈密瓜原浆中，维生素C对肠沙门氏菌没有显着的抗菌活性[111]。相反，在包括肉鸡消化系统在内的肉鸡消化模型的体外研究中，维生素C对肠炎沙门氏菌具有抗菌作用[112]。有趣的是， S.Mousavi等。 75 维生素C：免疫调节，抗菌作用 在作物区室中，与姜黄素和硼酸的组合相比，单独使用维生素C甚至可以更有效地抑制沙门氏菌的生长，相反，在前列腺和肠中，只有维生素C，姜黄素和硼酸对肠炎沙门氏菌显示出显着的抗菌活性[112]。此外，最近的一项研究表明，维生素C对肠炎链球菌亚种具有抗菌作用。当与芳樟醇和铜一起使用时，肠炎血清型鼠伤寒和河弧菌可以增强[113]。这种三重结合对细菌形态的影响已通过使用流感病毒的扫描电子显微镜进行了证明，该病毒显示出严重的膜损伤，而在协同浓度（16.3μM，8的人类胚胎肾（HEK293）细胞中无法评估毒性） mM和1.298 mM维生素C）[113]。
维生素C的抗弯曲杆菌（Campylobacter）作用
在1980年代的几项体外研究的支持下，维生素C与芳樟醇和铜的组合显示出对空肠弯曲菌的协同作用[113]。 Fletcher等。证明了维生素C（0.5 mg / mL）对空肠弯曲杆菌的体外抑制作用，主要是由维生素C氧化产物如L-脱氢抗坏血酸或L-二酮古洛糖酸引起的[114]。有趣的是，浓度低于1 mM的维生素C甚至刺激了空肠弯曲杆菌的生长，而5 mM的维生素C杀死了细菌细胞[115]。考虑到经维生素C处理的样品中空肠弯曲杆菌的死亡率增加了（5 mmol / kg），因此维生素C对空肠弯曲杆菌污染的火鸡肉具有进一步的杀菌作用[116]。迄今为止，针对潜在抗C的研究。但是，体内缺乏维生素C的空肠作用。
维生素C的抗病毒，抗寄生虫和抗真菌作用
维生素C的抗菌特性不限于细菌细胞。几项研究报道，维生素C，尤其是以DHA的形式，抑制1型单纯疱疹病毒[1]，脊髓灰质炎病毒[117]和A型流感病毒[117，118]的复制。此外，维生素C在体外有效地感染了狂犬病病毒[119]。此外，还可以证明维生素C具有抗寄生虫作用。先前的一项体内研究表明，与安慰剂对照动物相比，用维生素C处理时，克氏锥虫[120]和约氏疟原虫17XL [22]感染的小鼠体内的寄生虫计数降低，这也可能是由于维生素C的免疫调节特性所致。作为支持，另一项研究表明，高剂量的维生素C施用（即8.56 mg / kg体重）可以抑制感染小鼠的疟疾寄生虫血症，但令人惊讶的是，维生素C和抗维生素C的共同给药与单独使用蒿甲醚相比，疟疾药物蒿甲醚[121]降低了伯氏疟原虫疟疾感染小鼠的寄生虫清除率。此外，也已报道了维生素C的抗真菌作用。一项研究显示维生素C相关的抑制念珠菌Hsp90介导的形态发生，而另一项研究显示，维生素C对白色念珠菌具有低水平的抑菌活性[95]。因此，维生素C具有有效的抗菌特性，可减少细菌，病毒，寄生虫和真菌的致病性。
总结和结论
对于包括人类在内的一些脊椎动物物种，在进化过程中丧失了自身合成维生素C的能力，这种必需化合物从外部吸收 为了防止维生素缺乏症导致严重的疾病（例如坏血病），必须使用多种来源。但是，鉴于肾功能未受损，几乎没有中毒的风险，因此维生素C的补充耐受性好且安全。维生素C的生物学作用与其可逆的氧化形式有关，并参与多种酶促和非酶促过程。此外，维生素C是针对自由基和ROS的强大抗氧化剂。包括淋巴细胞在内的白细胞可以在浓度梯度下主动积累维生素C，这不仅强调了维生素C依赖的功能，还强调了发育性免疫细胞的功能。实际上，维生素C对先天和适应性免疫反应均具有关键作用。维生素C也参与细菌代谢。已知几种细菌可以发酵维生素C，而这种维生素的存在会使其他细菌暴露于氧化应激，这可能导致细菌生长受到抑制。维生素C的有效抗菌作用至少部分归因于其低pH值和环境修饰特性。值得注意的是，即使在中性pH条件下，维生素C仍能抑制金黄色葡萄球菌和链球菌的生长。对多药耐药（MDR）细菌如MRSA的有效的生长抑制作用以及与天然或合成抗生素化合物的已证明的协同作用为对抗新兴MDR细菌的感染开辟了新途径。但是，需要进行体外和体内（实验和临床）研究，以更好地了解抗微生物协同作用的分子机制。这不仅适用于细菌感染，还适用于病毒，寄生虫和真菌感染。
Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2019 Aug 16;9(3):73-79. doi: 10.1556/1886.2019.00016. eCollection 2019 Oct 3.
Immunomodulatory and Antimicrobial Effects of Vitamin C.
Mousavi S1, Bereswill S1, Heimesaat MM1.
PMID: 31662885