2019-nCov引起的新冠肺炎（NCP）致死原因是呼吸（ARDS）及多器官衰竭。ARDS是由大量炎症因子释放引起的“炎症因子风暴”，而炎症因子风暴的本质是氧化压力的增加。大量及时的抗氧化剂，尤其是大量及时的静脉维C注射（IVC），加上常规支持疗法才是治疗ARDS，降低NCP死亡率，促进NCP恢复的特效治疗。
简介：
起源于中国武汉的2019-nCov肺炎（NCP），目前正在蔓延到许多其他国家，极大地影响着中国人民的健康，民生及经济并引起了全球的关注。糟糕的是，没有针对2019-nCov的疫苗或特定抗病毒药物。我们迫切需要一种快速，迅速部署和使用的，有效且安全的治疗方法，不仅可以挽救这些患者，减少流行病的蔓延，而且在为全世界人民特别是中国人民提供心理保障方面也非常重要。急性器官衰竭，特别是肺衰竭（急性呼吸窘迫综合征，ARDS）是导致2019-nCov死亡的关键机制。由于自由基和细胞因子的快速释放，氧化压力显着增加是ARDS的标志，它导致细胞损伤，器官衰竭和死亡。因此，早期使用大剂量抗氧化剂，尤其是维生素C，在这些患者的治疗中起着关键作用。我们呼吁所有领导人员及临床医务人员勇敢而迅速地应用大剂量的静脉Vit C来帮助这些患者并制止这种流行病。
2019-nCov是一种快速发展的流行病，发病率和死亡率都很高。
在一篇对138例确诊NCP病例研究的报告中，Wang等报道ICU的入住率为26％，死亡率为4.3％[1]。 在另一篇对99名确诊NCP的病例分析中，有17名（17％）患者出现了急性呼吸窘迫综合征，其中11名（11％）患者在短期内恶化并死于多器官功能衰竭[2]。
潜在的“细胞因子风暴”引起的氧化应激增加导致ARDS，这是这些大型流行性病毒感染高死亡率的关键病理。
“细胞因子风暴（cytokine storm）”引起的ARDS是导致这些患者死亡的关键病理[2]。冠状病毒和流行性感冒是可导致致命的肺损伤和ARDS死亡的大流行病毒之一[3]。病毒感染引起“细胞因子风暴”，可激活肺毛细血管内皮细胞，导致嗜中性粒细胞浸润和氧化压力（活性氧和活性氮）增加，进一步损害肺屏障功能[3]。以严重的低氧血症为特征的ARDS通常伴有不受控制的炎症，氧化损伤以及肺泡-毛细血管屏障的损害[4]。氧化压力的增加是肺损伤的主要损害，例如急性肺损伤（ALI）和ARDS，这是急性呼吸衰竭的两种临床表现，发病率和死亡率都很高[5,6]。
在29名2019-nCov肺炎确诊患者的报告中，有27名（93％）显示出hsCRP升高，hsCRP是氧化压力升高的标志之一[7]。Nrf2是抗氧化剂反应元件（ARE）驱动的细胞保护蛋白表达的主要调节剂。 Nrf2信号的激活在防止细胞和组织受到氧化应激诱导的损伤中起着至关重要的作用。细胞反应中的抗氧化剂系统包括蛋白质（例如酶）或小分子（例如维生素C和E）[8]。哈佛医学院的（麻省总医院）的Nabzdyk和Bittner最近在《世界重症医学杂志》上发表了一篇文章，很好地综述了维C在重症管理中的部分生物学效应[9]：
- 抗氧化剂，自由基氧清除剂可保护细胞免于氧化；
- 类固醇和儿茶酚胺的合成，儿茶酚胺，血管加压素和类固醇合成的辅助因子，改善血液动力学，可能会加速休克的消退；
- 免疫细胞功能。增加中性粒细胞的吞噬作用和趋化性，影响巨噬细胞迁移，增强T和NK细胞增殖，调节其功能，可能增加抗体形成；
- 内皮细胞功能。减少内皮ICAM表达和白细胞粘附，改善内皮屏障功能，改善微循环；
- 肉碱的产生，调节脂肪酸代谢，可能改善微循环和心脏功能；
- 伤口愈合，胶原蛋白合成的辅助因子，成纤维细胞的促分裂原。
抗氧化剂，特别是大剂量静脉VC滴注（IVC）治疗ARDS。
很明显，氧化压力的增加在ARDS和NCP致死的发病机理中起着重要作用。在病毒和细菌感染中均观察到细胞因子风暴（cytokine storm）[3]。细胞因子风暴似乎是一种常见且非特异性的途径，导致氧化压力增加，ARDS和死亡。这个信息在临床管理中很重要。由于以大剂量抗氧化剂来预防和管理针对增加的氧化压力似乎是合乎逻辑的选择，并且可以应用于这些致命的病毒大流行，而无需像目前的2019-nCov流行病那样长时间等待病原体特异性疫苗和药物。事实上，大剂量静脉注射维生素C（IVC）已在临床上成功用于病毒性ARDS和流感[10]。 Fowler等人描述了一名20岁妇女患上了病毒性ARDS（鼻病毒和肠道病毒D68）[3]。发病后，她病情恶化很快，被收入到ICU。在常规标准治疗无效后，她在第3天开始接受ECMO（体外换氧）治疗。在ECMO第1天也开始了大剂量IVC，200mg / kg体重/ 24小时，分为4次，每6小时一次。 大剂量IVC输注后次日，X光检查显示她的肺部病变明显好转。在持续使用ECMO和大剂量IVC后， 她的病情迅速好转，于ECMO第7天停止使用ECMO。患者康复并在入院第12天出院，并无需补充氧气。一个月后，她的肺部X光片显示完全恢复。 Gonzalez等人（包括作者之一Thomas Levy）最近报道了一例严重的流感病例，成功用大剂量IVC治疗成功[10]。 25岁的MG在佛罗里达渡假时出现类似流感的症状，并迅速恶化。大约2周后，患者几乎连上厕所的力量都没有。Gonzales医生接诊后，给病人开出大剂量IVC治疗（50克Vit C在1000毫升林格溶液中，在90分钟内注入）。患者第二天立即报告明显改善。在IVC输注的第4天，他报告感觉正常。痊愈后，他继续口服VC（2 g ，一天三次）[10]。社交媒体上广泛流传着另一个故事。据报道，2009年新西兰农民艾伦·史密斯旅行时染上猪流感，住入ICU，用上ECMO。在被医院宣布放弃治疗后，经家属百般努力，病人终于用上了大剂量的IVC，第二天病人即出现明显好转。一位被医院宣布没救，放弃治疗的病人最终被IVC从死亡线上拯救回来（Primal Panacea）。我们中的一位（Thomas Levy）是该案例的咨询顾问[11-12]。Hemila等人在其2019年对18项临床研究的荟萃分析中分析了VC与ICU逗留时间长短的研究。他们发现，Vit C缩短了ICU停留时间，该研究发表在《营养素》杂志上，共涉及2004名ICU患者[13]。在该报告中，VC将1766例患者的ICU住院时间缩短了97.8％。 另外，Marik等报道了他们在47例败血症ICU病例中使用IVC。他们发现IVC组患者的死亡率显着降低[14]。
饮食中的抗氧化剂（维生素C和萝卜硫素）可减少机械通气患者的氧化压力引起的急性炎症性肺损伤[15]。
其他抗氧化剂（姜黄素）也已被证明在肺炎中有希望的抗炎潜力[16]。
高剂量IVC已经在临床上使用了数十年，最近的NIH专家小组文件明确指出，高剂量IVC（1.5 g / kd体重）是安全的，并且没有重大副作用[17]。
小结：
2019-nCov肺炎（NCP）是一种发展迅速，发病率和死亡率高的流行病。重症NCP的发病关键机理是炎症风暴引起急性肺损伤，导致ARDS和死亡。冠状病毒，流感病毒和许多其他大型流行性病毒感染通常与增加的氧化压力有关，氧化压力的升高促使氧化性细胞损伤，从而导致多器官衰竭。因此，除标准的常规支持疗法外，抗氧化剂的给药在这些疾病的治疗中也起着核心作用。現有临床研究和病例报告表明，大剂量IVC的早期给药可以改善ICU，ARDS和流感患者的临床状况。需要指出的是，像2019-nCov这样的大型流行病将来还会发生。鉴于大剂量IVC是安全的，可以有效，我们呼吁相关领导和医疗保健专业人员立即研究大剂量IVC临床使用。需要对IVC和口服VC（例如脂质体包裹的VC）进行更多的临床研究，以开发当前用途的标准方案，并且迫切需要将来的用途。
针对每一个新出现的新病毒的特效的疫苗及抗病毒药的研发过程较长，不能快速投入临床使用。因此，疫苗及特效抗病毒药物的研发只是选项之一。针对这些流行病的共同致病机制，炎症风暴，氧化压力，早期大剂量使用IVC等抗氧化剂及营养支持才是上策！此方略不仅可以用于2019-nCov NCP而且我们可以积累，总结经验，下次大流行再来时，我们有备无患。
References
1. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Feb 7;
2. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Lond Engl. 2020 Jan 30;
3. Fowler III AA, Kim C, Lepler L, Malhotra R, Debesa O, Natarajan R, Fisher BJ, Syed A, DeWilde C, Priday A, Kasirajan V. Intravenous vitamin C as adjunctive therapy for enterovirus/rhinovirus induced acute respiratory distress syndrome. World J Crit Care Med. 2017 Feb 4;6(1):85–90.
4. Meng L, Zhao X, Zhang H. HIPK1 Interference Attenuates Inflammation and Oxidative Stress of Acute Lung Injury via Autophagy. Med Sci Monit Int Med J Exp Clin Res. 2019 Jan 29;25:827–35.
5. Yan X, Fu X, Jia Y, Ma X, Tao J, Yang T, Ma H, Liang X, Liu X, Yang J, Wei J. Nrf2/Keap1/ARE Signaling Mediated an Antioxidative Protection of Human Placental Mesenchymal Stem Cells of Fetal Origin in Alveolar Epithelial Cells. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:2654910.
6. Hecker L. Mechanisms and consequences of oxidative stress in lung disease: therapeutic implications for an aging populace. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 01;314(4):L642–53.
7. Chen L, Liu HG, Liu W, Liu J, Liu K, Shang J, Deng Y, Wei S. [Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi Chin J Tuberc Respir Dis. 2020 Feb 6;43(0):E005.
8. Liu Q, Gao Y, Ci X. Role of Nrf2 and Its Activators in Respiratory Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:7090534.
9. Nabzdyk CS, Bittner EA. Vitamin C in the critically ill – indications and controversies. World J Crit Care Med. 2018 Oct 16;7(5):52–61.
10. High Dose Vitamin C and Influenza: A Case Report – ISOM [Internet]. [cited 2020 Feb 9]. Available from: https://isom.ca/article/high-dose-vitamin-c-influenza-case-report/?from=groupmessage&isappinstalled=0
11. Levy T. Primal Panacea. MedFox Publishing; 350 p. (Kindle Edition).
12. Levy T, 成长. 万应灵丹: 关于维生素C的百科全书. In Kindle Publisher; 2017.
13. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C Can Shorten the Length of Stay in the ICU: A Meta-Analysis. Nutrients. 2019 Mar 27;11(4).
14. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest. 2017;151(6):1229–38.
15. Patel V, Dial K, Wu J, Gauthier AG, Wu W, Lin M, Espey MG, Thomas DD, Jr CRA, Mantell LL. Dietary Antioxidants Significantly Attenuate Hyperoxia-Induced Acute Inflammatory Lung Injury by Enhancing Macrophage Function via Reducing the Accumulation of Airway HMGB1. Int J Mol Sci. 2020 Feb 1;21(3).
氧化应激增加，2019-nCov死亡率和IV Vit C的关键发病机制
成长
简介：2019-nCov流行病起源于中国武汉，目前正在蔓延到许多其他大洲和国家，引起了公众的恐惧。最糟糕的是，没有针对2019-nCov的疫苗或特定抗病毒药物。这增加了公众的恐惧和悲观的前景。迫切需要一种快速，迅速部署和使用的，有效且安全的治疗方法，不仅可以挽救这些患者，减少流行病的蔓延，而且在为全世界人民特别是中国人提供心理保障方面也非常重要。急性器官衰竭，特别是肺衰竭（急性呼吸窘迫综合征，ARDS）是导致2019-nCov死亡的关键机制。由于自由基和细胞因子的快速释放，氧化应激显着增加是ARDS的标志，它导致细胞损伤，器官衰竭和死亡。早期使用大剂量抗氧化剂，尤其是。因此，维生素C在这些患者的治疗中起着关键作用。我们呼吁领导层中的所有人员并指导患者勇敢而迅速地应用大剂量的IV Vit C来帮助这些患者并制止这种流行病。
2019-nCov是一种快速发展的流行病，发病率和死亡率都很高。
Wang等报道ICU的入学率为26％，Wang等报道，在138例确诊病例中，ICU的入院率为26％，死亡率为4.3％[1]。 Chen等人的所有报告均指出，在99名确诊的2019-nCov患者中，有17名（17％）患者出现了急性呼吸窘迫综合征，其中11名（11％）患者在短期内恶化并死于多器官功能衰竭。
潜在的“细胞因子风暴”引起的氧化应激增加导致ARDS，这是这些大流行性病毒感染高死亡率的关键病理。
“细胞因子风暴”引起的ARDS是导致这些患者死亡的关键病理[2]。冠状病毒和流行性感冒是可导致致命的肺损伤和ARDS死亡的大流行病毒之一[3]。病毒感染引起“细胞因子风暴”，可激活肺毛细血管内皮细胞，导致嗜中性粒细胞浸润和氧化应激（活性氧和氮物质）增加，进一步损害肺屏障功能[3]。以严重的低氧血症为特征的ARDS通常伴有不受控制的炎症，氧化损伤以及肺泡-毛细血管屏障的损害[4]。氧化应激的增加是肺损伤的主要损害，例如急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是急性呼吸衰竭的两种临床表现，发病率和死亡率都很高[5,6]。
在29名2019-nCov肺炎确诊患者的报告中，有27名（93％）显示出hsCRP升高，hsCRP是氧化应激的标志[7]。转录因子核因子红系2相关因子2（Nrf2）是抗氧化剂反应元件（ARE-）驱动的细胞保护蛋白表达的主要调节剂。 Nrf2信号的激活在防止细胞和组织受到氧化应激诱导的损伤中起着至关重要的作用。细胞反应中的抗氧化剂系统包括蛋白质（例如酶）或小分子（例如维生素C和E）[8]。
哈佛医学院Mass Gen医院的Nabzdyk和Bittner最近在《世界重症医学杂志》上发表了一篇文章，对Vit C在重症监护管理中的部分生物学效应进行了很好的评论[9]：抗氧化剂，自由基氧清除剂可保护细胞免于氧化
类固醇和儿茶酚胺的合成，儿茶酚胺，血管加压素和类固醇合成的辅助因子，改善血液动力学，可能会加速休克的消退
免疫细胞功能。增加中性粒细胞的吞噬作用和趋化性，影响巨噬细胞迁移，增强T和NK细胞增殖，调节其功能，可能增加抗体形成。
内皮细胞功能。减少内皮ICAM表达和白细胞粘附，改善内皮屏障功能，改善微循环
肉碱的产生，调节脂肪酸代谢，可能改善微循环和心脏功能
伤口愈合，胶原蛋白合成的辅助因子，成纤维细胞的促分裂原
抗氧化剂，特别是大剂量IV Vit C（IVC）处理ARDS。
很明显，氧化应激的增加在ARDS和死亡的发病机理中起着重要作用。在病毒和细菌感染中均观察到细胞因子风暴[3]。细胞因子风暴导致氧化应激增加，ARDS和死亡似乎是一种常见且非特异性的途径。这在临床管理中很重要。由于以大剂量抗氧化剂来预防和管理针对增加的氧化应激似乎是合乎逻辑的步骤，并且可以应用于这些致命的大流行，而无需像目前的2019-nCov流行病那样长时间等待病原体特异性疫苗和药物。事实上，大剂量静脉注射维生素C（IVC）已在临床上成功用于病毒性ARDS和流感[10]。 Fowler等人描述了一名26岁妇女患上了病毒性ARDS（鼻病毒和肠道病毒D68）[3]。她被录取到ICU。在未能进行常规标准治疗后，她在第3天开始接受ECMO。在ECMO第1天也开始了高剂量IVC（200mg / kg身体/ 24小时，分为4剂，每6小时一次）。 X射线成像中的大剂量IVC输注2。她在ECMO和IVC上继续好转，ECMO在ECMO第7天停药，患者康复并在第12天医院出院，无需补充氧气。一个月后，她的肺部X光片显示完全恢复。 Gonzalez等人（包括作者之一Thomas Levy）最近报道了一例严重的流感病例，成功用高剂量IVC治疗成功[10]。 25岁的MG出现类似流感的症状，并迅速恶化到大约2周后，患者几乎没有能力上厕所。他被放置在高剂量的IVC上（50克Vit C在1000毫升林格溶液中，在90分钟内注入）。患者第二天立即报告明显改善。在IVC输注的第4天，他报告感觉正常。他继续口服VC（2 g tid）[10]。社交媒体上流传着另一个故事，据报道，2009年使用了大剂量的IVC来拯救新西兰农民艾伦·史密斯（Primal Panacea）。在这种情况下，我们中的一位（Thomas Levy）被征询了意见[11] [12]。 Hemila等人在其2019年对18项临床研究的荟萃分析中，Vit C缩短了ICU停留时间，该研究涉及2004年《营养》杂志上的总共2004名ICU患者[13]。在该报告中，VC将1766例患者的ICU住院时间缩短了97.8％。 Marik等报道了他们在47例败血症ICU病例中使用IVC。他们发现IVC组患者的死亡率显着降低[14]。
饮食中的抗氧化剂（维生素C和萝卜硫素）可减少机械通气患者的氧化应激引起的急性炎症性肺损伤[15]。
其他抗氧化剂（姜黄素）也已被证明在肺炎中有希望的抗炎潜力[16]。
高剂量IVC已经在临床上使用了数十年，最近的NIH专家小组文件明确指出，高剂量IVC（1.5 g / kd体重）是安全的，并且没有重大副作用[17]。
简介：2019-nCov肺炎是一种快速发展的疾病，发病率和死亡率高。关键的发病机理是引起ARDS和死亡的急性肺损伤。冠状病毒，流感病毒和许多其他大流行性病毒感染通常与增加的氧化应激有关，这些氧化应激促使氧化性细胞损伤，从而导致多器官衰竭。因此，除标准的常规支持疗法外，抗氧化剂的给药在这些疾病的治疗中也起着核心作用。初步临床研究和病例报告表明，大剂量IVC的早期给药可以改善ICU，ARDS和流感患者的临床状况。需要指出的是，像2019-nCov这样的大流行病将在未来发生。特定疫苗和抗病毒药物的研发需要很长的时间，目前尚无法用于当前的nCov流行病，并且在下一次大流行病发作时还无法准备。 IVC和其他抗氧化剂是ARDS的通用药物，可以在临床上快速应用。鉴于大剂量IVC是安全的，可以有效，我们呼吁相关领导和医疗保健专业人员立即研究大剂量IVC。需要对IVC和口服VC（例如脂质体包裹的VC）进行更多的临床研究，以开发当前用途的标准方案，并且迫切需要将来的用途。
References
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4. Meng L, Zhao X, Zhang H. HIPK1 Interference Attenuates Inflammation and Oxidative Stress of Acute Lung Injury via Autophagy. Med Sci Monit Int Med J Exp Clin Res. 2019 Jan 29;25:827–35.
5. Yan X, Fu X, Jia Y, Ma X, Tao J, Yang T, Ma H, Liang X, Liu X, Yang J, Wei J. Nrf2/Keap1/ARE Signaling Mediated an Antioxidative Protection of Human Placental Mesenchymal Stem Cells of Fetal Origin in Alveolar Epithelial Cells. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:2654910.
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10. High Dose Vitamin C and Influenza: A Case Report – ISOM [Internet]. [cited 2020 Feb 9]. Available from: https://isom.ca/article/high-dose-vitamin-c-influenza-case-report/?from=groupmessage&isappinstalled=0
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17. High-Dose Vitamin C (PDQ®)–Health Professional Version – National Cancer Institute [Internet]. [cited 2020 Feb 9]. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/vitamin-c-pdq
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